Blasenzentrum Westend – Facharztpraxis für Urologie

Harnwegsinfektionen in der täglichen Praxis

Der folgende Artikel über die Häufigkeit und Risiken der medikamentösen Behandlung von Harnwegsindektionen mit Anitbiotika wurde im KV Blatt der Kassenärztlichen Vereinigung Berlin im Juni 2013 veröffentlicht, aufzurufen hier.

Harnwegsinfektionen (HWI) in der täglichen Praxis

Dr. Elke Heßdörfer, Fachärztin für Urologie und Leiterin des Blasenzentrum Westend, Berlin

Antibiotika gehörten 2010 zu den häufigsten Arzneimittelverordnungen in Deutschland mit regionalen Unterschieden, wobei ein West-Ost-Gradient zu konstatieren war, so ein Report des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland. Harnwegsinfekte (HWI) sind eine der häufigsten Ursachen, warum Erwachsene einen Arzt aufsuchen und ein Antibiotikum bekommen. Mindestens jede dritte bis vierte Frau zwischen 20 und 40 ist von einem HWI betroffen, viele auch mehrfach. Laut einem Survey des Robert-Koch-Instituts zur Verschreibung von Antibiotika bei akuter Zystitis 2008 wurden noch Sulfonamide mit einer Häufigkeit von 61% und Fluorchinolone mit 21% verordnet (65% der Verordner waren Allgemeinmediziner, 21% Gynäkologen).Inzwischen nehmen die Fluorchinolonverordnung zu trotz der 2010 publizierten S3- Leitlinie „Epidemiologie, Diagnostik, Therapie und Management unkomplizierter bakterieller ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten“ (AWMF-Register-Nr. 043/044), deren Antibiotikaempfehlungen nahezu identisch mit den Leitlinien der European Urological Association sind. Wie wenig die S3 Leitlinie von der Ärzteschaft akzeptiert wird ist u.a. ganz aktuell im Heft 18 des Dt.Ärzteblattes vom 3.5.2013 zu lesen. Hauptargument ist, dass Erregerverteilung und Erregerresistenz unkomplizierter HWI in den einzelnen Versorgungsebenen (Allgemeinmediziner, Fachärzte) nicht vergleichbar seien. Studien, wie die internationale ARESC-Studie, auf deren Daten die S3-Leitlinie basiert, aber auch die vom Robert-Koch-Institut koordinierte Antibiotika-Resistenz-Surveillance, eine Datenstatistik von deutschlandweit 24 Laboren, würden nicht Resistenzdaten unkomplizierter HWI widerspiegeln, die ja leitlinienkonform empirisch behandelt werden. Erwähnt werden sollte in diesem Zusammenhang, dass die S3-Leitlinie zwar federführend von der Deutschen Gesellschaft für Urologie erstellt wurde, aber genauso Vertreter der Deutschen Gesellschaft für Allgemein-und Familienmedizin, Gynäkologie und Geburtshilfe, Hygiene und Mikrobiologie, Infektiologie und Nephrologie sowie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie mitgearbeitet haben.

Einige Fakten zu Harnwegsinfekten

Ein HWI gilt als unkompliziert, wenn im Harntrakt keine relevanten funktionellen oder anatomischen Anomalien, keine relevanten Nierenfunktionsstörungen und keine relevanten Begleiterkrankungen vorliegen, die einen HWI begünstigen. Von einer Zystitis spricht man, wenn sich die akuten Symptome nur auf den unteren Harntrakt beschränken; typische Symptome sind Dysurie, Pollakisurie und imperativer Harndrang. Eine Pyelonephritis wird angenommen, wenn sich zusätzlich zu den akuten Symptomen Flankenschmerzen, ein klopfschmerzhaftes Nierenlager und / oder Fieber >38° finden. Von einer rezidivierenden HWI spricht man bei zwei und mehr HWI in den letzten 6 Monaten oder drei und mehr in den letzten 12 Monaten. Die Grenzwerte im Mittelstrahlurin für eine unkomplizierte Zystitis bei Frauen liegen bei >10E3 KBE/ml, für eine unkomplizierte Pyelonephritis bei >10E4 KBE/ml, für eine asymptomatische Bakteriurie bei >10E5 KBE/ml in zwei konsekutiven Urinkulturen. Zu beachten ist, dass Eintauchnährböden keine Erregerzahlen <10E4 KBE/ml nachweisen können. Eine asymptomatische Bakteriurie sollte nur bei Schwangeren (wenn in einer zweiten Urinkultur bestätigt) oder vor operativen Eingriffen am Harntrakt behandelt werden; unklar ist, ob eine asymptomatische Bakteriurie das Krankheitsbild der überaktiven Blase beeinflusst und ob der Versuch einer Antibiose unter diesen Umständen gerechtfertigt ist. Eine Diagnosestellung einer unkomplizierten Zystitis allein aufgrund klinischer Kriterien ist mit einer Fehlerquote von bis zu 30% verbunden;selbst der Einsatz von Urinteststreifen vermag die diagnostische Genauigkeit nur in geringem Umfang zu erhöhen. Der Nachweis von Blut im Stix zeigt eine hohe Sensitivität zur Entdeckung eines HWI, ist jedoch wenig spezifisch und rechtfertigt somit in keinster Weise eine Antibiotikagabe. Leukozytennachweis im Stix kann kontaminationsbedingt durch eine Kolpitis verursacht sein; Nitrit ist nicht beweisend für einen HWI, zumal nicht alle Bakterien Nitrit bilden und eine bestimmte Bakterienkonzentration erforderlich ist, die erst nach einer Urinverweilzeit >4h in der Blase, was bei einem akuten HWI mit Pollakisurie kaum möglich ist, gegeben ist. Die Urinmikroskopie kann eine HWI weitgehend ausschliessen, so die Leitlinie, ist aber im breiten Einsatz in der allgemeinmedizinischen bzw. internistischen Praxis zu aufwendig. Bei der unkomplizierten Zystitis könne daher auf eine Urinuntersuchung verzichtet werden, sofern es sich nicht um eine Erstmanifestation handelt, so die S3-Leitlinie.

Resistenzlage

Goldstandard der Diagnostik wäre eine Urinkultur, was aber im klinischen Alltag und vor dem Hintergrund der Häufigkeit der HWI nicht ökonomisch wäre, so dass eine empirische Therapie die Regel ist. Nur bei rezidivierenden unkomplizierten und bei allen komplizierten HWI sollte eine Urinkultur durchgeführt werden. Umso wichtiger ist die Kenntnis der aktuellen Resistenzlage. Die 2008 bei Frauen mit unkomplizierter Zystitis publizierte ARESC-Studie (Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis mit ausgewerteten Daten von 2003-2006) ergab für Escherichia coli-Stämme die geringste Resistenz gegenüber Fosfomycin (0,8%), gefolgt von Nitrofurantoin (4,5%) und Ciprofloxacin (4,5%); die Cotrimoxazolresistenz lag bei 25,9%; Trimethoprim wurde nicht getestet. Die ARS-Daten verzeichnen für die Urologie im ambulanten Bereich 2012 bei Escherichia coli eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol von 30,1% und gegenüber Cipro- und Levofloxacin von 22,1 bzw. 22,2%; Angaben zu Nitrofurantoin, Fosfomycin und Trimethoprim existieren nicht. Schmiemann et al. konnten in einer Beobachtungsstudie 2011 in allgemeinmedizinischen Praxen bei Frauen mit Zystitis zeigen, dass die Escherichia coli-Resistenz gegenüber Fosfomycin und Nitrofurantoin bei 4,5% bzw. 2,2% lag, gegenüber Trimethoprim bei „nur” 17.5% und gegenüber Ciprofloxacin bei 8.5%. In eigenen Daten aus 2012 (530 Urinkulturen) fanden sich folgende Escherichia-coli-Resistenzen: Fosfomycin 0%, Nitrofurantoin 6%, Cotrimoxazol 25% und Ciprofloxacin 13%.

Erregerverteilung

Häufigster Erreger der HWI ist laut der ARESC-Studie Escherichia coli mit 76.7%, gefolgt von Staphylokokken (9,4%) Proteus mirabilis (4,7%), Klebsiella pneumoniae (2,5%) und Enterokokken (2,5%). Diese Erregerverteilung gilt nicht für nosokomiale HWI, auf die im folgenden aber nicht eingegangen wird. Schmiemann et al. fanden Escherichia coli mit 72.8%, gefolgt von Enterokokken (13,6%), Klebsiella pneumoniae (7,3%) und Proteus mirabilis (6%). Die ARS-Daten für die Urologie im ambulanten Bereich ergaben Escherichia coli mit 40,2% gefolgt von Enterokokken (14,9%), Staphylokokken (11,9%), Klebsiella pneumoniae (5%) und Proteus mirabilis (4,7%). In eigenen Daten fanden sich Escherichia coli mit 63%, Klebsiella pneumoniae mit 14%, Enterokokken und Proteus mirabilis mit je 5%. In der ARESC-Studie lag in 96,1% eine Monoinfektion vor, in eigenen Daten in 89%, bei Schmiemann et al. hingegen in nur 63,9%, was bedeutet, dass ihre Erregerliste durchaus durch Vaginalstandortflora verfälscht ist.

Therapie

Die S3-Leitlinie empfiehlt bei einer unkomplizierten HWI eine empirische Kurzzeitherapie mit Fosfomycin oder Nitrofurantoin (s. Tabelle 1). Als Resistenzgrenze für eine empirische Therapie gilt eine Escherichia coli-Resistenz <20%;in der ARESC-Studie fand sich eine Resistenz von 25,9% für Cotrimoxazol, Trimethoprim war nicht erfasst. Fosfomycin und Nitrofurantoin werden aber nicht nur wegen ihrer niedrigen Resistenzrate gegenüber Escherichia coli empfohlen, sondern auch weil sie im Gegensatz zu Breitbandantibiotika keine Störung der bakteriellen Mikroflora des Darms (bis hin zur Clostridium difficile-bedingten Colitis) und der Vaginalflora verursachen und somit das Immunsystem nicht schwächen. Außerdem sind sie auch in der Schwangerschaft einsetzbar und schränken im Gegensatz zu Cotrimoxazol und Trimethoprim nicht die Wirkung oraler Kontrazeptiva ein.

Dennoch gibt es Vorbehalte gegenüber Fosfomycin und Nitrofurantoin, so optimal sie auch gegenüber Escherichia coli wirken: die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Antibiogrammnorm benennt für Nitrofurantoin Grenzwerte nur bei Escherichia coli, Enterokokken und Staphylococcus saprophyticus; für Fosfomycin gibt es keine Angaben zu Staphylokokken. Nitrofurantoin ist bei Niereninsuffizienz kontraindiziert; wegen der Gefahr einer Leberschädigung muss bei anamnestisch bekannter Lebererkrankung eine Transaminasenkontrolle erfolgen; die Gefahr einer Lungenfibrose besteht allerdings erst bei längerer Gabe >6 Monate. Bei Fosfomycin ist zu beachten. Dass die Einnahme zwei Stunden vor bzw. zwei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgt. Aber selbst in den Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise von Antibiotika bei HWI im KBV Wirkstoff AKTUELL in der Ausgabe 2/2012 sind Nitrofurantoin und trotz hoher Behandlungskosten auch Fosfomycin die Mittel der ersten Wahl; dem kostengünstigen Cotrimoxazol und Trimethoprim wird ganz klar für die empirische Therapie eine Abfuhr erteilt.

Tabelle 1: Empirische Therapie der unkomplizierten Zystitis bei ansonsten gesunden Frauen

Leitlinie Antibiotika der 1. Wahl Antibiotika der 2.Wahl Andere
AWMF 2010 Fosfomycintrometamol
3000mg 1x
Nitrofurantoin 50mg
4x täglich für 7d
Nitrofurantoin retard 100mg
2x täglich für 5d
Pivmecillinam
nicht in D verfügbar
Ciprofloxacin 250mg
2x täglich für 3d
Ciprofloxacin retard 500mg
1x täglich für 3d
Levofloxacin 250mg
1x täglich für 3d
Norfloxacin 400mg
2x täglich für 3d
Ofloxacin 200mg
2x täglich für 3d
Cefpodoximproxetil 100mg
2x täglich für 3d
Bei Kenntnis der lokalen Resistenzsituation (E.coli-Resistenz <20%)
Cotrimoxazol 160/800mg
2x täglich für 3d
Trimethoprim 200mg
2x täglich für 5d
European Association of Urology (EAU) 2013 Fosfomycintrometamol
3000mg 1x
Nitrofurantoin 50mg
4x täglich für 7d
Nitrofurantoin retard 100mg
2x täglich für 5-7d
Pivmecillinam
nicht in D verfügbar
Ciprofloxacin 250mg
2x täglich für 3d
Levofloxacin 250mg
1x täglich für 3d
Norfloxacin 400mg
2x täglich für 3d
Ofloxacin 200mg
2x täglich für 3d
Cefpodoximproxetil 100mg
2x täglich für 3d
Bei Kenntnis der lokalen Resistenzsituation(E.coli-Resistenz <20%)
Cotrimoxazol 160/800mg
2x täglich für 3d
Trimethoprim 200mg
2x täglich für 5d

Leichte und mittelschwere Pyelonephritiden sollten mit oralen Antibiotika behandelt werden; die Behandlungsdauer ist je nach Antibiotikum zwischen 5 und 10 Tagen (s. Tabelle 2). Fluorquinolone sollten nur als First-Line-Therapie eingesetzt werden, wenn die Escherichia-Resistenz <10% ist. Bei schweren Infektionen mit Übelkeit, Erbrechen und Kreislaufinstabilität sollte initial eine hochdosierte parenterale Antibiotikagabe erfolgen; dafür kommen neben Ciprofloxacin 400mg 2x täglich, Levofloxacin (250-)500mg 1x täglich oder Levofloxacin 750mg 1x täglich auch Cephalosporine der Gruppe 2 oder 3, Aminopenicilline, Acylureidopenicilline in Kombination mit einem Betalaktamaseinhibitor, Carbapeneme und Aminoglykoside in Frage.

Tabelle 2: Empirische orale Antibiotikatherapie der unkomplizierten Pyelonephritis bei ansonsten gesunden Frauen

Leitlinie Antibiotika der 1. Wahl (falls E.coli-Resistenz <10%) Antibiotika der 2.Wahl Bei Kenntnis der Erregerempfindlichkeit (nicht zur empirischen Therapie)
AWMF 2010 Ciprofloxacin 500-750mg
2x täglich für 7-10d
Ciprofloxacin retard 1000mg
1x täglich für 7-10d
Levofloxacin (250-)500mg
1x täglich für 7-10d
Levofloxacin 750mg
1x täglich für 5d
Cefpodoximproxetil 200mg
2x täglich für 10d
Ceftibuten 400mg
1x täglich für 10d
Cotrimoxazol 160/800mg
2x täglich für 14d
Amoxicillin/Clavulansäure 0,875/0,125g
2x täglich für 14d
Amoxicillin/Clavulansäure 0,5/0,125g
3x täglich für 14d
European Association of Urology (EAU) 2013 Ciprofloxacin 500-750mg
2x täglich für 7-10d
Levofloxacin 250-500mg
1x täglich für 7-10d
Levofloxacin 750mg
1x täglich für 5d
Cefpodoximproxetil 200mg
2x täglich für 10d
Ceftibuten 400mg
1x täglich für 10d
Cotrimoxazol 160/800mg
2x täglich für 14d
Amoxicillin/Clavulansäure 0,5/0,125g
3x täglich für 14d

Harnwegsinfektionen bei Männern

Die AWMF-Leitlinie empfiehlt bei Männern weder Fosfomycin noch Nitrofurantoin, so dass nur die Second-line-Substanzen bleiben; aufgrund der aktuellen Resistenzlage von Fluorquinolonen >10% gegenüber Escherichia coli ist mit Therapieversagern zu rechnen. Eine kalkulierte Antibiose ist daher wenig sinnvoll; stattdessen sollte eine Urinkultur primär erfolgen.

Fazit und Ausblick

Dass Escherichia coli der Haupterreger einer unkomplizierten Zystitis ist, ist unbestritten. Über die tatsächliche Escherichia coli-Resistenzrate von Trimethoprim und Fluorchinolonen gibt es sicher praxisbezogene Unterschiede. Aber noch niedrigere Resistenzraten als die von Fosfomycin und Nitrofurantoin sind von Antibiotika nicht zu erwarten. Wieso also Frauen mit Trimethoprim oder Fluorchinolonen behandeln und Therapieversager in Kauf nehmen? Wieso Kollateralschäden verursachen, also zunehmende Resistenzraten und eine Störung der Darm- und Vaginalflora und somit das nächste Rezidiv und die nächste Antibiose vorpro-grammieren?.Die Bestätigung liefern Schmiemann et al.: 18.3% der teilnehmenden Frauen hatten rezidivierende HWI; in dieser Gruppe lag die Escherichia coli-Resistenzrate gegenüber Trimethoprim 25% und gegenüber Ciprofloxacin 17%, hingegen bei Nitrofurantoin und Fosfomycin 3,4 bzw.0%. Diese Daten unterscheiden sich unwesentlich von den ARS-Daten.Sie zeigen im Vergleich zur ARESC-Studie die alarmierende Fluorchinolon-resistenzentwicklung von 4.5% in den Jahren 2003-2006 in Richtung 20% in den letzten Jahren und verdeutlichen den kausalen Zusammenhang zwischen Antibiotikaanwendung und Antibiotikaresistenz.

Mögliche Alternativen

Naturheilkunde und Erfahrungsmedizin bieten mögliche Alternativen. Evidenzbasierte Daten zu Senfölen (AngocinN®) wird es demnächst geben, Mikrobiotika wie z.B. Laktobazillen während und im Anschluss an eine Breitbandantibiose helfen Rezidivraten zu senken. Außerdem sollte eine frühzeitige Prophylaxe bei rezidivierenden HWI erfolgen, allerdings nicht mit Cranberries (so die aktuellste Cochrane-Analyse vom Oktober 2012) oder kontinuierlicher Breitbandantibiotikagabe, sondern mit Immunprophylaxe (Uro-Vaxom®, StroVac®, Autovaccine) und /oder Mikrobiotika.